"Záhadná molekula století" - tento epithet botulotoxinu si zasloužil světovou neurologickou komunitu v roce 2000 - přesně tisíc let historie od začátku boje s ním a v posledních letech - kvůli jeho efektivnímu použití při léčbě pacientů s různými nemocemi.
Orlova Olga Ratmirovna - neurolog, lékař lékařské vědy, profesor klinického onkologického onkologického ústavu. I.M. Sechenov a oddělení plastické a rekonstrukční chirurgie, kosmetiky a buněčných technologií RNIMU, předseda meziregionální veřejné organizace odborníků na botulotoxinu (MOOSBT)
Pozadí a mechanismus účinku botulotoxinu
Botulismus - těžká infekční nemoc
Clostridium botulinum je anaerobní bakterie, která produkuje tepelně odolné spory, které klíčením produkují toxin zvaný botulotoxin. Botulismus je závažné infekční onemocnění, které se projevuje paralýzou periferních svalů a autonomními poruchami v důsledku narušení periferní cholinergní mediace způsobené botulotoxickým neurotoxinem. Jméno "botulismus" nebo "otravu klobásou" pochází z latinského slova botulus, což znamená "černá (krev) klobása".
V současnosti je známo 8 sérologických podtypů botulotoxinu: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Sérotypy A, B, E, F, G mohou způsobit botulismus u lidí, ale typ A je nejúčinnější. Ve své přirozené formě a ve formě lékových forem je botulotoxin směs různých proteinů. Jejich hlavními složkami jsou neurotoxin (biologicky aktivní složka botulotoxinu) a netoxické proteiny, které stabilizují neurotoxinovou molekulu (obr. 1). Aminokyselinové složení neurotoxinu typu A je dešifrováno, v lehkém řetězci je obsaženo 448 aminokyselin, 848 v těžkém řetězci. Jiné sérotypy botulotoxinu (od B do G) se liší v počtu a sekvenci aminokyselin, zejména v lehkém řetězci.
Mechanismus účinku všech typů botulotoxinů.
Hlavní mechanismus účinku všech druhů botulotoxinů spočívá v presynaptické blokaci transportních proteinů, které zajišťují transport acetylcholínových vezikulů přes vápníkové kanály nervového konce periferní cholinergní synapsy a následné uvolňování acetylcholinu do synaptické štěrbiny. Acetylcholin je prostředník v synapsech parasympatického nervového systému, některých CNS synapsí, v somatických motorických a preganglionických soucitných nervových zakončeních. Cholinergní receptory se nacházejí v kosterních a hladkých svalech, vnitřních orgánech, sympatických a parasympatických gangliích. Zvláštní typ cholinergních receptorů jsou H-cholinergní receptory aferentních zakončení umístěných ve vegetativních gangliích, kde jsou v podstatě receptory senzorických vláken..
Při intramuskulární aplikaci botulotoxinu se objevily dva účinky: přímá inhibice a-motoneuronů na úrovni neuromuskulární synapsie a inhibice cholinergní synapsie g-motoneuronu na intrafusálním vlákně. Klinicky se to projevuje výrazným uvolněním vstřikovaných svalů a výrazným snížením bolesti v nich. Při intradermální injekci dochází k blokádě postgangliových sympatických nervů po dobu 6-8 měsíců a zastaví se pocení.
Při podávání lokálně v terapeutických dávkách botulotoxin neprostupuje hematoencefalickou bariérou a nezpůsobuje významné systémové účinky..
Zdá se, že existuje minimální presynaptický záchvat a reverzní axonální transport z místa jeho zavedení, který může sloužit jako základ pro projev vzdáleného účinku léčiva. Procesy presynaptického štěpení transportních bílkovin botulinovým toxinem jsou nevratné a trvají v průměru 30-60 minut, takže specifický botulotoxický antitoxin je účinný pouze jednu hodinu po podání toxinu cílovým orgánům..
Navzdory skutečnosti, že se buněčné účinky vyvinou velmi rychle a nevratně, po několika dnech se klinický svalový relaxační účinek po podání injekce projeví po několika dnech: v malých svaly na obličeji, hrtanu, štětce - po 2-7 dnech, ve velkých svalů krku, končetin a kmene - po 7-14 dnech v kůži a exokrinních žlázách - po 1-5 dnech. Existují však pozorování okamžitého nástupu účinku a zpoždění po dobu 3-4 týdnů. 1-2 měsíce po injekci začíná proces růstu nových nervových terminálů z axonů, kde byl dříve blokován transport acetylcholinu, s tvorbou nových funkčně aktivních neuromuskulárních synapsí (tzv. Klíčení), které nakonec vedou k obnovení svalových kontrakcí po 3- 6 měsíců po injekci, ale někdy tento účinek trvá až 1 rok nebo více (obr. 2).
Histologické studie ukázaly, že i po 30 opakovaných injekcích do stejného svalu (při léčbě například ohniskových dystonií) nenastává nezvratná denervace a atrofie..
Botulotoxin typu A (BTA) blokuje SNAP-25, nejaktivnější transportní protein. Veškerý periferní synaptický přenos v těle se provádí za účasti transportních proteinů, proto může mít botulotoxin vliv všude tam, kde působí transportní bílkoviny - ve svalové tkáni, v exokrinních žlázách, v receptoru bolesti.
Proto klinický rozsah botulotoxinu (drogy Dysport, Botox) může zahrnovat 4 skupiny různých syndromů:
1 - hyperaktivita pruhovaných svalů (strabismus, hemifaciální spasmus, blefarospazmus, spastické torticollis a jiné fokální dystoniózy, spasticita, mozková obrna, rigidita, hyperfunkční vrásky, třes, tikové apod.);
2 - hyperaktivita svěrače svalů (kardia achalasie, poruchy močení - dyssynergie detrusor-sfinkter, spastická zácpa, hemoroidy a rektální praskliny, vaginismus);
3 - hyperfunkce exokrinních žláz (hyperhidróza, hypersalivace, slzení);
4 - bolestivé syndromy (myofasciální a muskulo-tonické syndromy, tahová bolest hlavy, migréna, bolest tváře).
Je nesmírně důležité vyvinout způsoby, jak zvýšit a prodloužit účinek injekce, protože časté opakované injekce mohou vést k tvorbě protilátek a také významně zvýšit náklady na léčbu..
Bylo zjištěno, že více perzistentních a plných účinků toxinu se projevuje s maximální svalovou kontrakcí s dostatečnou intracelulární koncentrací iontů vápníku (a případně draslíku) při vystavení nízkým teplotám. Proto se při přípravě na terapeutickou injekci (po dobu 2 týdnů) doporučuje pacientovi užívat vitamín D bezprostředně před podáním injekce a ihned po jejím podání - ochlazovat injekční oblast a intenzivně napínat injekční svaly po dobu 15-30 minut po postupy.
Fyziologické a klinické účinky botulotoxinu A
K dnešnímu dni se shromáždily důkazy, které naznačují, že účinky BTA v léčbě fokální dystonie a dalších neurologických poruch jsou mnohem složitější a širší než dočasná místní jednotka v terminálech a-motoneuronů. Zdá se, že existuje blokáda jak intrafusálních, tak extrafuzních vláken, což může vysvětlit širší oblast působení léku po lokálním podání. Účinek toxinu na terminálech citlivých vláken různých modalit se předpokládá také. Zejména to může vysvětlit rychlý analgetický účinek injekce BTA. Kvůli mechanismu deafferentace svalových vřetenových receptorů a jiných typů citlivých systémů může BTA mít nepřímé účinky na nadřazené oddělení CNS. Studie potenciálu motoru odhalila pokles latentních periody jeho složek, pokles aktivace parietální kůry a kaluální přídavné oblasti motoru během PET, změna vzájemné inhibice na úrovni míchy u pacientů s dystonií v rameni, jednotlivé složky kmene trigeminu a zvukové evokované potenciály.
Centrální mechanismy působení BTA byly zkoumány při léčbě pacientů s kraniální dystonií (CD) a cervikální dystonií (CD). V 25% případů bylo zjištěno vzdálené působení: po injekci léku do svalů jedné oblasti vykazovali pacienti s multifokální dystonií pokles v dystonických poruchách v jiných oblastech. Tento účinek nelze vysvětlit difúzí léčiva do sousedních svalových skupin, neboť účinek může být projevován redukcí dystonie ve vzdálených svalech (například poklesem projevů spasmu při léčbě CD a CD). Ve studii břišních reflexů bylo prokázáno významné snížení interururonální hyperaktivity charakteristické pro dystonii, i když po první injekci nedosáhlo normální hladiny. Snížení excitability spinurních interneuronů může naznačovat účinek BTA na nervové systémy centrálního nervového systému snížením aferentního toku míchy. Takovýto zprostředkovaný účinek botulotoxinu na kmenové a spinální interneurony může být jedním z nejpravděpodobnějších vysvětlení vzdálených účinků pozorovaných v terapeutické praxi. Je zřejmé, že mechanismus účinku botulotoxinu je širší než jen místní svalový relaxační účinek. Klinické remise během dystonie, často způsobené injekcí léku, jsou také pravděpodobně způsobeny skutečností, že deafermentace svalových vřetenových receptorů způsobená tímto lékem může vést k restrukturalizaci neurodynamického substrátu dystonie. To nám umožňuje posoudit BTA jako prostředek nejen symptomatické, ale i patogenetické léčby dystonie. Dopad BTA na aferentní mechanismy je také potvrzen dynamikou bolestivých projevů: bolest zmizí dříve, než se projeví úplný svalově relaxační účinek léčiva.
Během rozhovoru s pacientem a / nebo s jeho příbuznými je třeba vysvětlit mechanismus účinku a účinek léčiva na hlavní symptomy onemocnění. Je velmi důležité stanovit realistické cíle plánované injekce, které mohou být pro každou nosologickou formu odlišné: snížení křeče a bolesti, zvýšení objemu pohybů, zlepšení kvality života, zvýšení společenské aktivity, self-service, estetický efekt apod..
Člověk by neměl podporovat iluzorní sen "kouzelného" léčení po jediné injekci drahého léku. Naopak, v případech, kdy jsou nutné opakované injekce (a to je většina případů), by se o tomto problému mělo předem diskutovat s pacientem. Je důležité varovat před očekávanými (předpokládanými) dočasnými vedlejšími účinky, které nejsou spojené s postupem samotným, stejně jako s zvláštnostmi účinku léčiva v konkrétní nosologické formě. Pokud dojde k nežádoucím účinkům, pacient je bude lépe přenášet..
Důležitost práce s pacientem při použití injekcí botulotoxinu
Před zahájením léčby by měl být pacient seznámen s protokolem o informovaném souhlasu a vyplněn a diskutovat o nejasných ustanoveních s ošetřujícím lékařem. Tento nezbytný etický postup poskytuje další záruky pro úspěšnost léčby. Kdykoli je to možné, měla by být provedena videozáznam nebo fotografování původního stavu pacienta a poté opakována během dynamického vyšetření po injekci. Jedná se o doklady o účinnosti léčby, zvláště důležité u pacientů, kteří podceňují její výsledky. Analýza videa navíc napomáhá plánování výběru svalů pacienta pro následné injekce..
Místnost, v níž se injekce provádí, musí být dobře osvětlená, teplá a prostorná, abyste viděli pacienta v plném růstu, svlékl a posoudil povahu motorických funkcí v průběhu chůze. Je žádoucí, aby pacient nebo jeho příbuzní sledovali proces přípravy roztoku léku a jeho dávkování v injekční stříkačce. To by mělo být vítáno, pokud pacienti s lékařem projednávají plán léčby a dokonce i výběr svalů pro injekci. Anestézie na intramuskulární injekci se zpravidla nevyžaduje ani u dětí. Povrchová anestezie se sprejem lidokainem nebo gelem "EMLA" se provádí před intradermálním podáním léčiva při léčbě hyperhidrózy.
Primární neúčinnost je extrémně vzácná - méně než 0,1% po první injekci. Vždy je velmi obtížné učinit závěr o primární rezistenci na drogu, protože neexistují žádné objektivní metody, které by absolutně potvrdily skutečnost, že necitlivost na drogu není. Pokud opakovaná injekce (2 měsíce po první) v téže dávce a ve stejných bodech nemá žádný účinek (objektivně a subjektivně), je pravděpodobné, že dospěje k závěru o primárním odporu.
Sekundární rezistence (vzniklá po opakovaných injekcích léku a vyplývající z výskytu neutralizačních protilátek proti BTA) může být úplná a částečná, objektivní a subjektivní, trvalá a dočasná. Úloha protilátek je méně než 10% z celkového počtu příčin terapeutických poruch. Častěji důvodem neuspokojivého výsledku injekce je nedostatečná dávka léčiva nebo nepřesný výběr svalů pro injekci..
Botulotoxin v estetické neurologii
Injekce preparátů botulotoxinu pro dočasné odstranění vrásek na obličeji jsou nyní velmi častým estetickým postupem. Avšak se zjednodušením a zřejmostí estetického výsledku je postup botulotoxinového vstříknutí vždy vlivem na nervový systém od terminálu periferního nervu až po jeho centrální části, proto zásah do nervového systému vyžaduje od estetisty jak další odpovědnost, tak další neurologické znalosti. Tato kritická oblast estetické medicíny je zcela estetická neurologie..
V estetické medicíně je nejčastěji používán botulotoxin pro korekci vrásek na obličej, které jsou výsledkem hyperaktivity svalů obličeje. Hlavním úkolem obličejových svalů je neverbální komunikace, přenos lidských emocí nebo naopak pokus o skrytí je pomocí vědomého zdrženlivosti pohybů obličeje. U dětí a mladých lidí jsou kožní záhyby spojené s napodobováním pohybů svalů při smíchu, plaču, smutku, pozornosti, hněvu a jiných emocích narovnány okamžitě po ukončení kontrakce odpovídajících svalů. U dospělých, v těch oblastech, kde jsou nejčastěji vrásky, se vytvářejí vrásky, které mají pro každého jednotlivce individuální vzorec. Kromě svalových kontrakcí ovlivňují stupeň tvorby vrásek faktory jako je vliv gravitace, vnější prostředí, sluneční záření, stav podkožního pojivového tkání, rovnováha vody a soli a nutriční faktory, stejně jako profesionální aktivita, duševní rysy a mnohem více..
Mimikální svaly horní poloviny obličeje, které mají velké "terapeutické okno", jsou oblasti optimální korekce s botulotoxinem. Typické vrásky v této zóně jsou horizontální vrásky na čele, vertikální vrásky na nosu ("vrásky hněvu") a radiální vrásky kolem očí ("vranové nohy"). Dolní polovina obličeje má nižší terapeutické okno pro botulotoxin ve srovnání s horní polovinou obličeje. Proto korekce mimických záhybů dolní poloviny obličeje je často spojena s rizikem nežádoucí svalové slabosti, zhoršeného úsměvu a kloubů a v praxi je mnohem méně obvyklé než korekce horní poloviny obličeje..
Vyhodnocení detailů historie a neurologického stavu je nezbytným a důležitým krokem před zahájením injekce botulotoxinu, jelikož mimické vrásky mohou odrážet poruchy jak periferní, tak centrální inervace obličejových svalů. Při vyšetření se často objevuje asymetrie obličeje, takže při rozhodování o tom, zda je originální, fyziologická nebo získaná jako výsledek zranění, operací, léze faciálního nervu při manipulaci s obličejem, neuropatie obličeje, herpesových lézí a dalších příčin, je nutné podrobně studovat historii a zkontrolujte sílu mimických svalů a symetrii jejich redukce při provádění standardních mimických vzorků.
Neuropatie nervového nervu (NLN) je poměrně častým onemocněním. Hlavní příčiny poškození obličejového nervu jsou infekční-alergické, kompresní-ischemické, traumatické. V současné době se zvýšil počet pacientů s lézemi facialního nervu v důsledku nárůstu počtu poranění domácností a střelných zbraní, onkologických onemocnění, patologie slinných žláz a příznaků komplikací po plastických a rekonstruktivních operacích a kosmetických manipulacích. NLN se vyznačuje ztrátou dobrovolných i nedobrovolných pohybů svalů na obličeji, ztrátou reflexů, svalovou atonií a degenerativní svalovou atrofií. Venku se to projevuje asymetrií tváře, která se může projevit nejen během výrazů obličeje, ale i v klidu. Pacienti mají závažné fyzické, funkční poruchy, které snižují kvalitu života. Rozbité estetické vnímání obličeje, které vede k psychickému traumatu, špatnému přizpůsobení ve společnosti.
Léčba NLN se provádí v závislosti na etiologii, závažnosti, trvání, konzervativně a chirurgicky. Ale i při úspěšném výsledku léčby je obtížné dosáhnout úplné obnovy funkce obličejových svalů a asymetrie obličeje může zůstat. Podle našich údajů z klinické studie a elektrolouromyografie (ENMG) trpí nejen postižená strana obličeje, ale také zdravá. V paratických svalech se vytváří kontrakce a synkineze; na zdravé straně, hypertonicita obličejových svalů, zhoršující se asymetrie. Proto je nutné odstranit zjištěná porušení na postižené a zdravé straně..
Botulotoxin je injikován do hypertonických svalů zdravé strany a do zóny kontraktury a synkineze na postižené straně..
Jednou z důležitých oblastí estetické neurovědy je léčba pocení. Podle statistik se u mužů vyskytuje hyperhidróza 1,5 krát častěji než u žen. Příčiny hyperhidrózy jsou rozděleny na primární (tzv. Základní) a sekundární (ve srovnání s jinými nemocemi). Převládání nadměrného pocení může být všeobecné a lokální. Základní hyperhidróza je nejčastější formou poruch pocení, častější je lokalizovaný hyperhidróza v podpaží, dlaně a nohy. U pacientů se základním hyperhidrózou bylo pozorováno jak zvýšení počtu potních žláz, tak zvýšení jejich reakce na normální, i nevýznamné podněty. Zpravidla se základní hyperhidróza projevuje od dětství a dramaticky vzrůstá během puberty..
Před diagnostikováním esenciálního hyperhydrózy je nutné vyloučit řadu onemocnění neurologické, endokrinní a somatické povahy, které způsobují sekundární hyperhidrózu. V posledních letech je nejoblíbenějším způsobem léčby lokálního nadměrného pocení nad celým světem intrakutánní podání botulotoxinu. Po léčbě se kompenzační hyperhidróza nikdy nevyskytuje. Botulotoxin může být použit k léčbě všech typů lokálních hyperhidróz, primárních i sekundárních, včetně takových vzácných forem, jako je obličej, hlava a inguinální hyperhidróza..
Důležitým směrem estetické neurovědy je analýza příčin nežádoucích účinků a nežádoucích účinků. Povaha vedlejších účinků může být různá, často vedlejší účinky poukazují na existující latentní patologii, zejména asymetrie nárazu může odhalit patologii faciálního nervu a bolest hlavy může naznačovat postižení nervového systému trigeminu nebo kompenzační napětí occipitálních svalů. Ve všech případech výskytu nežádoucích účinků by měl být prvním krokem identifikace diagnosticky významných vedlejších účinků a dalšího neurologického vyšetření a případné korekce estetických nedostatků.
Nedostatečný nebo asymetrický účinek injekce, a to iv případech správného podávání a správně vypočtené dávky, může být spojen s řadou okolností: asymetrie svalové struktury, slabá pojivová tkáň, stav po chirurgických zákrocích, endokrinní a metabolické poruchy, fáze menstruačního cyklu (není žádoucí injekce menstruace) atd. Pravidlem by tedy mělo být touha dosáhnout maximálně možného, ale optimálního estetického účinku.
V estetické neurologii se tedy diagnostický směr stává prioritou, což umožňuje kosmetologovi v počáteční fázi podezření na možnou neurologickou poruchu a přijetí včasných opatření. V tomto smyslu je injekce botulotoxinu nejen prokázaným a spolehlivým terapeutickým a estetickým prostředkem, ale také důležitou diagnostickou metodou..
Článek je vytištěn zkratkou..
Na základě rmj.ru
nabízí hodinky Olgy Ratmirovna Orlova na inzulínovém zákroku pro botulotoxin - pro ženy a muže, kterou představila na XIV Mezinárodním sympoziu o estetické medicíně (Moskva, 2015).