Byly psány stovky článků o farmakologických vlastnostech, možnostech a vedlejších účincích přípravků botulotoxinu. Odborníci diskutují o metodách a technikách jejich zavedení. Je těžké přidat k portrétu tohoto léčivého přípravku alespoň jeden zdvih. Profesionální trh dnes obsahuje celou řadu produktů obsahujících botulotoxin, ale nejsou "dvojčata" a mají různé profily bezpečnosti a účinnosti, stejně jako rozdíly v produkci, složení a algoritmu použití..
Botox, Dysport, Lantox, Xeomin a další "příbuzní"
Botox, Dysport, lantoks, kseomin - všechny tyto léky jsou skutečně „blízcí příbuzní“, nebo spíše, je obchodním názvem drogy představující stejnou účinnou látku - botulotoxin typu A. Rodina není mnoho, ale ty a cenný. Léky jsou zástupci farmakologické skupiny cholinergních léků, které snižují uvolňování acetylcholinu. To znamená, že na rozdíl od jiných cholinergních látek jsou látky presynaptického působení, které je odlišují do samostatné podskupiny a dělají je odlišné jak od aplikace, tak od vlastností. Skupiny holinolitikov presynaptické akce zastoupena nejen botulotoxin typu A, typu B, ale také proto, že tyto léky mají „Bratři“ - je botulotoxin typu B: neyroblok (. Elan Plc, Irsko) a mioblok (Elan Pharmaceutical, USA ), které se také úspěšně používají v medicíně.
V moderních dějinách botulotoxin prošel dlouhou cestou od nejsilnějšího smrtelného přirozeného jedu až po mocný nervový jed a pak od vysoce účinného léku.
"Klobása jed", "svatý Vítův tanec" a Napoleon
Historie vývoje přípravků botulotoxinu jde do hloubek 18. století, kdy 13 lidí po jídle v Německu ochromilo, z nichž šest zemřelo.
„Kmotr“ studie botulotoxinu lze nazvat lékař, vědec a spisovatel hudební balady J. Kerner, který v roce 1817 publikoval v „Gazette z přírodních věd a farmakologii Tübingen“ popis smrtelné otravy jídlem, které, mimochodem, byl už známý v římských dobách . Vyšetřoval 155 případů onemocnění, popsal symptomy, osobně léčili pacienty, rozřízli mrtvoly, krmili kočky, králíky, ptáky a ryby s otrávenou klobásou a pak rozřízli jatečně upravená těla. Výzkumník dospěl k závěru, že neexistuje lék na otravu a hlavní věc v této věci je prevence! Vařit a kouřit všechny masné výrobky - to je hlavní způsob, jak se vypořádat s "klobásovým jedem".
Pravděpodobně německý doktor znal slova Paracelsus - Dosis sola facit venenum (pouze dávka vytváří jed). Koneckonců již naznačil, že malé dávky "klobásového jedu" by byly zjevně užitečné při léčbě pacientů s malou choreu, která se v té době nazývala tance svatého Witta: jedním z příznaků onemocnění byla hyperkineze (nadměrné nedobrovolné pohyby) a toxin by pomohl uvolnit svaly.
Další vědec, který se zajímal o botulismus, byl belgický E. van Ermengen. V roce 1897 studoval vzorky nakažené šunky, jejichž použití způsobilo otravu a smrt na slavnost Elzelezské hudební společnosti. E. van Ermengen nakrmil holuby a králíky výtažkem z této šunky a zjistil, že výsledná progresivní svalová paralýza vede k usmrcení v důsledku zástavě dýchání. Na základě různých experimentů dospěl k závěru, že se jedná o nejzávažnější toxiny známé lidstvu (což se ukázalo být pravdivé) a mikroorganismus, který vylučuje tento toxin, se vyvíjí do procesu konzervování masných výrobků. Tak se objevila bakteriální teorie a vybraný mikrob byl pojmenován podle latinského názvu klobásy (botulus) - Bacillus botulinum (nyní Clostridium botulinum). Ve stejném roce vytvořil Kerner první imunitní sérum z botulismu. V současné době známé různé serotypy botulotoxinu typu A, E. van Ermengen otevřené v roce 1896, na typu B, ve venkovním Leuchs g 1910, typ C, -. Bengston v roce 1922, na typu C3 - Seddon (1922 YG) , typ D - Theiler (1920-1927), typ E - E. Kushnir (1934), typ F - Moller a Scheibel (1960) a nakonec typ G.
Nepřímo se k tomuto příběhu podílel také Napoleon Bonaparte: v době nepřerušených vojenských kampaní císař slíbil cenu každému, kdo by vymyslel spolehlivý způsob, jak zachovat jídlo. Takže tam bylo konzervované jídlo. A protože prostředí bez kyslíku je ideální pro tvorbu botulotoxinu, v potravinách v konzervách (bez úplného tepelného ošetření), toxin může trvat roky..
Nežádoucí vedlejší účinek
Během druhé světové války se toxin stal zájmem v souvislosti s možností jeho použití jako bakteriologické zbraně. Studium většiny účinků různých sérotypů botulotoxinu se vyskytlo během tohoto období..
C. Lamanna v roce 1946 poprvé izoloval toxin typu A v krystalické formě (tato forma je nezbytná pro vývoj léků) a Burgen v roce 1949 zjistil, že mechanismem působení botulotoxinu je blokáda neuromuskulárního přenosu. A. Scott v roce 1973 poprvé provedl neurotoxinový test na zvířatech a poté v roce 1978 na lidi podle protokolu schváleného FDA (USA).
Řekněme, že v Scottově výzkumu nebylo nic nehumánního: v padesátých letech minulého století. vědci zjistili, že toxin, čištěný a těžce zředěný, může být použit v medicíně k uvolnění svalů.
V tuto chvíli byly testovány na zvířatech.
Výsledky zasáhly všechny! Opakovaně zředěný toxin eliminoval strabismus u zvířat. Současně nebyl toxin absorbován z místa vpichu, nevyvolával vedlejší účinky a jeho účinek byl téměř lokální..
Hledání optimální technologie čištění a získání krystalického vysoce purifikovaného botulotoxinu trvalo téměř 40 let. V prosinci 1989, a to především kvůli práci oftalmolog A. Scott, FDA (USA) schválila botulotoxin typu A při léčbě šilhání, hemifaciálním křečí (nedobrovolný jednostranné snížení obličejových svalů) a blefarospazmu (mimovolní oční šilhání) a dal svolení k užívání této drogy Botox - účinný a bezpečný prostředek v neurologii.
Desítky nadšených lékařů a vědců začaly zkoumat možnosti použití neurotoxinu pro další indikace. Od té doby začala historie triumfálního vzestupu botulotoxinu na lékařský Olympus..
V roce 1990 byly publikovány první články o používání botulotoxinu typu A v kosmetické dermatologii v časopisech "Dermatologie" a "Chirurgická onkologie"..
Výsledky 17 tisíc léčebných kurzů (!) Byly představeny pro 7 tisíc pacientů..
Kozmetické účinky neutrotoxinu pomohly najít šťastnou událost - jak se stalo vícekrát ve farmakologii. Jeden z pacientů oftalmológa J. Carruthers, který byl léčen pro blefarospazmus, si všiml, že vrásky na obličeji po léčbě botulotoxinem se staly méně výraznými..
Ukázalo se, že pacienti po injekci botulotoxinu se nejen zbavili svalů kůže na obličeji, ale také získali přátelskou, uvolněnou a mladistvou tvář jako ... vedlejší efekt! A přestože se neobjevily vrásky v seznamu indikací pro použití tohoto léku, lékaři začali používat Botox pro jiný než určený účel. Takové lákavé zmizení vrásek po jedné injekci botulotoxinu typu A rychle vedlo k rozšíření této techniky. Od roku 1995 se počet aplikací botulotoxinu A na omlazení obličeje zvýšil exponenciálně. Konference a semináře se konaly navzdory tomu, že údaje o takovém použití nebyly schváleny ani v Evropě ani v USA. V kosmetologii v letech 1997 až 1999. Spotřeba botoxu se zvýšila o 665%! V důsledku toho v roce 2002 FDA schválila používání botoxu k odstranění vrásek na čele a kolem očí v kosmetologii. A začala nová éra ...
Existuje několik druhů botulotoxinu (A, B, C, D, E, F, G), které se liší imunologickými a chemickými vlastnostmi. Botulotoxin nemá žádnou chuť, barvu, vůni a je považován za nejkomplexnější protein, který může syntetizovat živý organismus. Jeho hmotnost odpovídá horní hranici možné hmotnosti proteinu a je přibližně 150 000 atomových hmotnostních jednotek, což je trojnásobek průměrné velikosti normálního řetězce proteinů..
V přírodě neexistují žádné látky toxičtější. Nejvíce toxická uměle syntetizovaná látka - dioxid - je 70 000krát slabší než botulotoxin. Průměrná letální dávka (LD50) pro typ A je 0,001 μg / kg, ale typ D je považován za nejvíce toxický (LD50 = 0,0004 μg / kg tělesné hmotnosti). Ačkoli botulotoxin typu A je jeden z nejatraktivnějších ze 7 existujících sérotypů a trvá déle než ostatní, byl první a dlouhodobě jediný na farmaceutickém trhu.
Není to tak dávno tam byly přípravky botulotoxin typu B. Ostatní typy toxinu v medicíně dosud používané, ale v experimentální praxi již provedla výzkum o používání typu C a F. Současná studie z botulotoxinu typu A se provádí dermatologů otolaryngologists, očních lékařů, neurologů, proktologie , urology, gynekologové, gastroenterologové a samozřejmě kosmetologové a plastické chirurgy.
Struktura léků botulotoxinu typu A
Léčiva představující sérotyp toxinu botulismu sestávají ze samotného neurotoxinu, netoxických komplexních proteinů a farmaceutických excipientů..
Dávkování je vyjádřeno v jednotkách účinku (ED) nebo v tzv. myší jednotky (MED): každá jednotka odpovídá průměrné letální dávce (LD50) u samic myší o hmotnosti 18-22 g. Když je lék podáván osobě o hmotnosti 70 kg (toto bylo stanoveno přibližně - u opic, nikoliv u lidí), dávka 3000 IU (tj. 30 lahví Botoxu) se považuje za smrtelnou.
Stávající léky botulotoxin typu A - Botox, Dysport, kseomin a lantoks - ačkoli „blízkých příbuzných“, ale přesto nejsou „dvojčata“, mají různé profily bezpečnosti a účinnosti, rozdíly související s výrobou, složení a použití algoritmů.
Lék nazývaný Botox (BotoxR ) je purifikovaný neurotoxinový komplex - botulotoxin typu A-hemaglutinin (který jsou mikroorganismy produkovány v laboratoři), v kombinaci s lidským sérovým albuminem. Lék je uložen v mrazáku a zředěn bezprostředně před podáním. Na farmaceutickém trhu zastává vedoucí pozici. V roce 2006 bylo v USA provedeno 11,5 milionu injekcí s botulotoxinami. Tyto injekce, předběžné liposukce a prsní implantáty získaly první místo mezi postupy estetické chirurgie. Botox - nejvíce studovaný lék registrovaný ve více než 75 zemích.
Dysport je také purifikovaný komplex botulotoxinového typu A, ale má nižší molekulovou hmotnost a tudíž vyšší difuzi léčiva do tkáně, což může zvýšit výskyt nežádoucích účinků. Podle klinické aktivity odpovídá 3-5 ED Dysport 1 ED botoxu. Jednou z hlavních podmínek pro užívání drog - absolutní čerstvost, takže je velmi důležité dodržovat pravidla skladování. Chladnička je pro Dysport dostačující, zatímco Botox by měl být uložen v mrazáku. Ve zředěném stavu trvá dysport ne více než 1 hodinu a Botox - až 4 hodiny.
XeominR ) Se liší od svých předchůdců - Botox a Dysport - v tom, že obsahuje izolovanou neurotoxinu typu A, tak se zbaví zbytečných a neefektivních komplexních proteinů, které jsou načteny s imunitním systémem pacienta a zvyšuje riziko závislosti. Čistý neurotoxin má nízkou imunogenitu s minimálním množstvím antigenu a bílkovin v těle. Podle činnosti jsou Botox a Xeomin identické, ale pro Xeomin je charakteristický rychlejší nástup účinku. Léčivo nevyžaduje zmrazení a skladování za zvláštních podmínek a je stabilní při skladování při pokojové teplotě do 25 ° C. Schváleno pro použití ve 14 zemích.
Lantox je také lyofilizát pro přípravu injekčního roztoku, stejně jako jiné přípravky botulotoxinu typu A. Obsahuje neaktivní složky: želatinu, sacharózu a dextran. V Lantoxu, na rozdíl od jiných léků, je toxin spojen s želatinou, která stabilizuje neurotoxin, chrání jeho biologickou aktivitu.
Sérový albumin se používá jako stabilizátor v Botoxu a Dysportu. Oba stabilizátory mají své výhody a nevýhody: zdrojem želatiny je skot; sérový albumin je získáván od osoby (zdravých dárců). Želatina, která je součástí drogy, by měla být “křišťálově čistý”: Zamyslete se nad priony a "chorobou šílených krav" (bovinní spongiformní encefalopatie). Sérový albumin má ve svém složení aminokyselinu cystein, která zvyšuje agregaci botulotoxinu a vede ke ztrátě jeho toxicity a tím i aktivity. Proto tyto léky obsahují vyšší koncentraci toxoidu ve srovnání s lantoxem. Každá ampulka myobloku (neuroblok) je hotový injekční roztok a obsahuje botulotoxin typu B v kombinaci s lidským sérovým albuminem, chloridem sodným a sukcinátem sodným. Roztok má nízké pH, které při injekci dává bolesti. Přibližně 1 IU botoxu odpovídá 40 IU myobloku (neuroblok).
Je známo, že botulotoxin B má silnější a účinnější účinek na vegetativní nervový systém než na somatickou. V současné době je přípustné použití tohoto typu botulotoxinu omezeno na cervikální dystonii. Další studie jsou potřebné k použití těchto produktů v kosmetologii..
Mechanismus účinku léků obsahujících botulotoxin
Když se do tkání vstříkne jakýkoli přípravek botulotoxinu, oddělí se komplex neurotoxinu a proteinu. Předpokládá se, že mechanismus účinku neurotoxinu je způsoben blokádou presynaptické membrány a porušení uvolňování acetylcholinu zprostředkovatele do synaptické štěrbiny.
V závislosti na typu tkáně je narušena cholinergní nervosvalového přenosu nebo cholinergní autonomní přenos impulzů na pot, slzné, slinné žlázy, nebo na hladké svaly. Ačkoli tento proces ještě nebyl plně studován, je tento mechanismus účinku s největší pravděpodobností. Při běžné intramuskulární injekci se nástup zákroku objeví za 2-3 dny, maximálně po 14 až 15 dnech a po 45 dnech začne účinek pomalu mizet. Blokace impulsního přenosu v synapse je nevratná. Předpokládá se, že obnovení průchodu pulzu přes synaptickou štěrbinu nastává v důsledku vzniku nových kolaterálů v nervových vláknech. Takže všechny pružící svalstvo, hladké svalstvo a potní žlázy jsou potenciálními cílovými orgány pro léčbu botulotoxinem. Botulotoxin se po určitou dobu soustřeďuje na místo jeho intramuskulární injekce, kde dochází k částečnému metabolismu, a poté vstupuje do systémové cirkulace. V těle se velmi rychle metabolizuje, aby se vytvořily jednodušší molekulární struktury. Vylučováno ve formě metabolitů převážně ledvinami..
Záchranný jed
V současné době jsou přípravky botulotoxinu indikovány při léčbě libovolného svalu, který je k dispozici pro jeho podání, který je ve stavu patologické kontrakce. Není to úplný seznam onemocnění, při kterých jsou jednoduše nutné přípravky botulotoxinu..
Strabismus (přešel oči), blefarospasmus, spastická tortikolis, fokální dystonie, tiky, křečovitost, tenzní bolesti hlavy, mozková obrna (přes 2 roky), hemifaciálního spasmu, myofasciální bolest, třes, místní nadměrné pocení, křečovitý dysfonie, hltanu dystonie, dystonie končetiny, achalasie jícnu, spastický močový měchýř, vaginismus, spasmus svěračů přímých kishiki, anální trhliny, entropion, ochranná ptóza.
Existuje více vzácných onemocnění, kdy přípravky botulotoxinu jsou prakticky jediným lékem, který eliminuje příčinu onemocnění. Například jev “krokodýlí slzy”, který byl popsán poprvé v roce 1928 (o něco více než sto případů je stále registrováno ve světě). Toto trhání, které se vyskytuje během jídla, je spojeno s lézí faciálního nervu. Pacient nedobrovučně křičí při žvýkání, zejména při konzumaci pevných nebo kořeněných potravin..
Nebo Lucy Freyův syndrom - paroxysmální bolest v chrámu, ucho a dolní čelist, doprovázená zarudnutím kůže a pocením. Útoky vyvolávají horké jídlo, cvičení, přehřátí, emoční stres. Předpokládá se, že základem tohoto syndromu je porážka ucha a časného nervu. Nedávno byla jedinou radikální metodou léčby průnik ucha a temporálního nervu.
Jiné názory na léčbu botulotoxinem nebyly dostatečně studovány - mezi ně patří tenisové lokty (napětí svalů), patologické myoklonus, koktání, nystagmus, hyperplázie prostaty. Všechny tyto nemoci čekají na závěr výzkumných pracovníků o účinnosti neurotoxinu v těchto případech..
V estetické medicíny, indikace pro použití botulotoxin typu A jsou vrásky na čele a obočí periorbital oblasti, nosní, bradu, horizontální a vertikální linie krku, ústní rohy a štěpení.
Kontraindikace k použití přípravků botulotoxinu
Kontraindikace užívání botulotoxinu jsou málo a díky jeho hlavnímu mechanismu účinku - to jsou jakékoliv onemocnění s poruchou cholinergního přenosu. Nemůžete užívat botulotoxin současně s léky, které porušují tento přenos, například s aminoglykosidy nebo svalovými relaxanci. Přípravky proti srážlivosti (jako je aspirin) mohou zvýšit riziko krvácení..
Zvláštní pozornost je třeba věnovat těhotným ženám, protože těhotné ženy neměly žádné klinické studie a dlouhodobé výsledky nejsou známy. Je zajímavé, že po celou dobu používání přípravků botulotoxinu nebyl popsán žádný případ hypersenzitivity (alergie)..
Možné reakce na pomocné složky léku, ale nikoliv samotný botulotoxin..
A přesto je to jed? Možné vedlejší účinky
Nežádoucí účinky mohou být pozorovány u všech léků a botulotoxin není výjimkou. Jakékoli vedlejší účinky se mohou rozdělit na lokální (vzniklé v místě vpichu) a systémové (vzniklé po vstupu léku do systémové cirkulace)..
Všechny nepříznivé vedlejší účinky (stejně jako pozitivní terapeutické účinky) jsou zcela reverzibilní..
Z místních (lokálních) reakcí se jedná o mikrohematomy, které se během týdne rozpouštějí, krátké bolestivé pocity v místě vpichu. Navíc je možné prodloužit působení léčiva na svalové skupiny umístěné v blízkosti místa injekce, pro které nebyla injekce určena. Tyto vedlejší účinky závisí na oblasti podávání botulotoxinu a projevují se jako ztráta svalového tonusu v této svalové skupině..
Například při léčbě blefarospazmu může dojít k ptóze nebo slzám, pokud se účinek léčiva rozšíří na svaly horních víček nebo hladké svaly slzných žláz. Tyto nežádoucí účinky obvykle nevyžadují léčbu a odezní se do 30 dnů..
Zbývající „překvapení“ může nastat pouze tehdy, vzhledem k velmi špatné výkonnosti postupu vstřikování - poranění jehlou v místě vpichu prodloužení nervů nebo nádob, které mohou při podávání jakéhokoliv léčiva, a to nejen botulotoxin.
Systémové vedlejší účinky jsou charakteristické při použití velkých dávek léků (200 IU nebo více). Takové dávky se používají při léčbě neurologických onemocnění, kde je léčivo podáváno ve velkých pruhovaných svalech. V kosmetické medicíně se takové dávky obvykle nepoužívají. Systémové vedlejší účinky zahrnují obecnou slabost, která postupně zmizí v průběhu týdne..
A poslední - antigenní vlastnosti: celý farmaceutický průmysl s nimi bojuje, vynalezl všechny druhy léků botulotoxinu. Podle statistik se po opakovaných injekcích vytvoří protilátky u 1-5% pacientů..
Riziko vzniku protilátek při jmenování botulotoxinu závisí na různých faktorech. Jeden z nich - intervaly mezi injekcemi. Měly by být co nejdéle. Druhým faktorem je počet jednotek léku podávaného během každého postupu. Mělo by být co nejmenší. Tvorba protilátek je usnadněna podáváním velkých dávek (více než 250 IU), což je opět typické pro neurologickou praxi. Třetím faktorem je výběr samotného léčiva, protože každá z nich má určitou biologickou aktivitu (vysoká specifická biologická aktivita znamená nízké riziko vzniku protilátek).
Přípravky botulotoxinu podle jejich biologické aktivity jsou uspořádány v následující sekvenci: myoblok (neuroblok) - 5, Botox - 60, Dysport - 100, Xeomin - 167 IU / ng botulinového neurotoxinu. V důsledku toho pro myoblok a neuroblok je riziko vzniku tolerance dostatečně vysoké a pro x-minu - nejnižší.
Pravidla, která musí být dodržována v estetické medicíně při aplikaci botulotoxinu:
1. Aby se snížila bolest a zabránilo vzniku mikrohematózy, je třeba aplikovat led do oblasti injekce před a po injekci a použít nejtenčí jehlu..
2. Vždy mějte na paměti stupnici injekční stříkačky bez ohledu na místo vpichu injekce nebo směr špičky jehly.
3. Vyhněte se podání léku v cévách.
4. Sledujte anatomické hranice oblastí.
5. Umístěte špičku jehly pryč od oka..
Pro informaci
Podle FDA (USA), pro období 1989-2003. Botox injekce vedly k úmrtí pacientů v 28 případech. V roce 2008 FDA vydala varování, že používání Botoxu může způsobit selhání dýchání a jiné nežádoucí účinky..
Všechny tyto případy nesouvisejí s estetickou medicínou - vznikly lékařským použitím velkých dávek léků při léčbě spastické paralýzy jak u dospělých, tak u dětí. Upozorňujeme na skutečnost, že se tato onemocnění neobjevuje u indikací pro použití botulotoxinu u dětí a lékaři zde působili na vlastní nebezpečí a riziko, protože dávkování, kúry a léčebné režimy pro takové nemoci nebyly vyvinuty. Případy úmrtí dospělých nemohou být definitivně spojeny s použitím botulotoxinu, protože by mohly být důsledkem průběhu stávajících onemocnění u pacientů..
Dosud FDA (USA) neobdržela informace o systémových vedlejších účincích léků používaných pro kosmetické účely. V databázi WHO bylo zaznamenáno 1017 hlášení nežádoucích nežádoucích účinků na botulotoxin..
Botox je nepochybně dítětem XXI. Století. Pokud se jedinou injekcí botulotoxinu může odstranit řecká maska tragédie, nožní nohy, zamračené linie nebo spánek z obličeje, tvář vypadá mladší a přátelštější, musíte tuto techniku použít - tato logika vypadala zcela nepřirozená v 20. století . Ale časy se mění, as nimi i názory, myšlenky a soudy, a teď se na botulotoxin nepodobáme jako jed, což způsobuje strašný botulismus onemocnění: nyní je terapeutickým lékem, který pomáhá mnoha.
Na základě http: allseason.ru