Injekce botulotoxinu se stala metodou výběru u řady závažných, rezistentních na tradiční terapie. Dodržování pravidel aplikace botulotoxinu, vyvinutých na základě klinických zkušeností, umožňuje zachovat citlivost pacientů na léky, které je obsahují, po dlouhou dobu..
Botulotoxin typu A (BT-A), protein sestávající z těžkých (100 kD) a lehkých (50 kD) řetězců spojených disulfidovým můstkem, je nejúčinnější toxin ze 7 antigenně odlišných neurotoxinů syntetizovaných anaerobní bakteriemi Cl. botulinu. Vysoká obratnost BT-A na cholinergní nervové zakončení a jeho schopnost blokovat acetylcholinovou exocytózu (ACH) do synaptické štěrbiny neuromuskulární synapsie v důsledku destrukce komplexu proteinů SNAP-25 umožňuje stav intramuskulárního podání toxinu. Klinický účinek BT-A se projevuje formou svalové relaxace a možností odstranění svalového tonusu a pohybových poruch. Nicméně terapeutický účinek BT-A je reverzibilní. Přenos ACCh je obnoven klíčením nervových konců a vytvářením nových synaptických kontaktů, které se obvykle vyskytují během 3-4 měsíců a znovu poskytují inervaci paralyzovaného svalu. Proto by se měly opakovat injekce BT-A..
Možnost využití terapeutického potenciálu botulotoxinu byla nejprve vyjádřena Kerner J. na počátku 19. století. Kernerova prophetická předpověď se stala skutečností v roce 1981, kdy oftalmolog Scott A. zveřejnil první zprávu o léčbě strabismu s BT-A. Scott A. připravil cestu pro klinické studie BT-A v řadě lékařských oborů - oftalmologie, neurologie, otolaryngologie, pediatrie, gastroenterologie, urologie, kosmetologie apod. Během posledního čtvrtletí došlo k trvalému trendu směrem k rozšíření oficiálních i potenciálních indikací terapie BT -A.
Odůvodnění léčby botulotoxickým neurotoxinem
BT-A působí jak na extrafuzní svalová vlákna, tak na intrafusální vlákna svalových vřetén, čímž se snižuje aktivita alfa a gama motoneuronů. To umožnilo použití toxinu v podmínkách se zvýšenou svalovou aktivitou, jako je dystonie a spasticita. BT-A blokuje také uvolnění vysílače v koncích před- a postgangliových cholinergních nervů autonomního nervového systému, které vzbudily zájem o jeho použití pro zvýšení aktivity hladkého svalstva (například achalázie) nebo patologické aktivity žláz (například hyperhidróza). Nedávné studie naznačují schopnost BT-A inhibovat uvolňování glutamátu spojeného s genem kalcitoninu, stejně jako zánětlivého mediátoru látky P, což umožňuje lépe užívat BT-A při léčbě bolestivých syndromů. Řada studií ukázala přítomnost UBT-A v centrálním mechanismu účinku, i když se stále nepovažuje za klinicky významný..
Bezpečnost léčby BT-A
Vzhledem k tomu, že se BT-A stále častěji používá s velkým množstvím povolených a neschválených údajů, je důležité mít maximální znalosti o jeho bezpečnosti a přenosnosti. Je známo, že léčba BT-A má velmi dobrý profil bezpečnosti a tolerance. Toto tvrzení je podpořeno dlouholetými klinickými zkušenostmi s použitím toxinu pro řadu léčebných indikací, včetně dystonie, spasticity, poruch hladkého svalstva, onemocnění žláz a bolestivých syndromů. Bezpečnost BT-A prošla důkladným klinickým hodnocením v řadě randomizovaných, placebem kontrolovaných a otevřených studiích s širokým spektrem léčebných indikací..
Léčba přípravkem BT-A může být doprovázena výskytem malého počtu vedlejších účinků, zejména v důsledku lokální difúze toxinu do sousedních oblastí: například dysfagie po injekci BT-A do svalů krku při léčbě torticolis nebo ptózy horního víčka a diplopie v případech léčby BSP nebo HS. Omezení difúze neurotoxinu z místa vpichu je spojeno s dávkou léku, objemem injekčního roztoku a injekční technikou. Vzhledem k tomu, že stupeň chemodenakce cílových tkání produkovaných toxinem závisí na dávce, jsou vedlejší účinky BT-A považovány za závislé na dávce. Existují však protichůdné názory. Takže Lees A.J. et al. nezjistila žádnou korelaci mezi dávkou toxinu a výskytem dysfagie při léčbě cervikální dystonie (CD).
Vedle lokálních vedlejších účinků existuje možnost systémového rozdělení toxinu, který může způsobit poškození vzdálenějších cholinergních nervových zakončení, což potvrzují výsledky elektromyografické studie (EMG). Místní mechanismus účinku BT-A minimalizuje riziko systémových účinků, které mohou mít imunitní povahu - například vzácné případy příznaků podobné chřipce, neuropatie brachiálního plexu. Jsou také popsány izolované případy obecné slabosti (syndrom botulismu), jejichž patogeneze zůstává nejasná. Předpokládá se, že stupeň vazby toxinu na receptory nově narostlých nervových zakončení je oslabený a účinek BT-A po opakovaných injekcích se může projevit ve vzdálenosti od místa injekce kvůli určitému systémovému šíření.
Vzhledem k korelaci klinického účinku tohoto typu terapie se stupněm lokální blokády neuromuskulárního přenosu je použití BT-A u nemocí s předchozím poškozením neuromuskulárního přenosu kontraindikováno. Literatura popisuje případ systémového účinku při lokálním podání toxinu ve formě subklinického myastenického syndromu. Nicméně v nedávných publikacích lze nalézt popisy úspěšného použití přípravků botulotoxinu při léčbě spastických torticollis u pacientů s myasthenií.
Vzhledem k tomu, že terapie BT-A zahrnuje pravidelné opakované injekce, je otázka dlouhodobé léčby velmi důležitá. Publikované studie o dlouhodobém používání BT-A potvrzují zachování příznivého profilu bezpečnosti. Byly pozorovány současně nežádoucí účinky obvykle lokalizované v místě vpichu, byly mírné nebo středně těžké, byly reverzibilní a nesystemické. Metaanalýza bezpečnosti a snášenlivosti BT-A ukázala, že jediné vedlejší účinky, které byly pozorovány významně častěji při léčbě CD a BSP ve srovnání s kontrolou, byly lokální slabost a ptóza. Obecně platí, že výsledky randomizovaných kontrolovaných studií a zkušenosti s dlouhodobým užíváním BT-A v klinice charakterizují tuto metodu léčby jako bezpečnou s potenciálně nižším rizikem komplikací ve srovnání s alternativními terapiemi..
Oficiálně schválené kontraindikace použití BT-A jsou málo. Patří sem těhotenství a v akutních stádiích různých onemocnění je doporučeno, aby zavedení další dávky bylo odloženo až do zotavení. V literatuře však není žádná zpráva o negativním účinku BT-A na těhotenství, porod nebo novorozence. Navíc řada publikací svědčí o bezpečném opakovaném použití BT-A během těhotenství..
Konečně, rozšířené použití BT-A pro korekci hyperkinetických vrásek u zdravých jedinců je dalším silným důkazem bezpečnosti této terapie..
Praktické aspekty léčby BT-A
BT-A se injektuje do postižených cílových tkání (pruhované a hladké svaly, žlázy, kůže). Výběr účinné dávky závisí především na svalové hmotě - větší svaly vyžadují velké dávky. U pacientů s předchozí slabostí mohou být vyžadovány menší dávky, ženy a pacienti s nízkou tělesnou hmotností..
Patologicky aktivní svaly jsou charakterizovány přítomností svalové hypertrofie, hustoty, citlivosti a viditelné patologické svalové aktivity. EMG může být užitečné pro řízení zavedení BT-A do malých nebo hlubokých svalů..
Blokáda cholinergního přenosu indukovaného BT-A obvykle trvá 3-4 měsíce. Pacienti potřebují opakované injekce v pravidelných intervalech po 12 týdnech. Začátek zlepšení je obvykle zaznamenán 1-2 týdny po zavedení BT-A. Doba stabilního stavu končí postupným návratem symptomů až do okamžiku, kdy je vyžadována opakovaná injekce..
Účinnost léčby BT-A
BT-A se stala vysoce účinnou metodou léčby. Stupeň klinické účinnosti BT-A je ovlivněn mnoha faktory, jako je dávka, počet a umístění injekcí, svalová aktivita a teplota. Zvýšená teplota inhibuje účinek BT-A a naopak, hypotermie zvyšuje průměrnou dobu neuromuskulárního bloku o 7 dní.
Nepochybným vedoucím v počtu pozorování a nahromaděných zkušeností s používáním BT-A jsou onemocnění nervového systému, jehož základem je klinický obraz svalových křečí. Lokální injekce BT-A do cílových svalů, které vytvářejí patologické dystonické pohyby a postoje, jsou metodou volby při léčbě ohniskové dystonie, která je rezistentní vůči jiným terapiím, jako je CD a BSP. U těchto onemocnění poskytuje BT-A účinek dostatečný k odstranění abnormálních svalových kontrakcí při zachování normální funkce..
Mezi 70% a 90% pacientů s CD má významné zlepšení posturální deformity a zřetelný analgetický účinek BT-A. Přesnější podání toxinu pod kontrolou EMG umožňuje použití nižších dávek. Opakované onemocnění zpravidla nedosahují počáteční úrovně závažnosti, a proto lze dávky BT-A snížit opakovanými injekcemi. Hlavním cílem léčby CSD je dosáhnout udržitelné terapeutické remisie..
Místní injekce BT-A se nyní staly uznávanou metodou výběru při léčbě pacientů s poměrně častou formou fokální dystonie - BSP. Léčba s použitím toxinu zajišťuje dlouhou nepřítomnost příznaků onemocnění až do vývoje remise. Dvanáct let pozorování od Haussermanna P. a kol. pro pacienty s BSP potvrdilo, že léčba BT-A poskytuje dlouhou nepřítomnost příznaků onemocnění.
Zavedení BT-A do praxe léčby GFS vedlo k dosažení významného zlepšení téměř 100% případů. Cílem terapie GFS je poskytnutí funkčního zlepšení, stejně jako prevence možných estetických komplikací. Elston J.S. Domnívá se, že BT-A je nejjednodušší a nejbezpečnější léčba GFS, což má za následek oslabení patologických svalových kontrakcí v průměru 15 týdnů.
Další důležitou známkou pro použití BT-A je spasticita, stav hypertonu se zvýšenými reflexemi šlach způsobeným ztrátou inhibiční kontroly centrálními neurony. BT-A injekce navrhují nový, zaměřený přístup k řízení spasticity. Indikace pro jmenování BT-A zahrnují spasticitu, bariérovou funkci a každodenní činnost pacienta; spasticita odolná vůči tradičním způsobům léčby; spasticita zahrnující antagonistické svaly interagující s agonistickou funkcí. Použití BT-A pro léčení spasticity má několik výhod. Tato metoda je jednoduchá a lze ji aplikovat na ambulantní bázi a toxin nezpůsobuje nežádoucí účinky charakteristické pro systémové léky a jiné metody léčby spasticity..
Cílem léčby spasticity BT-A je zlepšování funkce (mobilita a zručnost), což usnadňuje rehabilitaci, snižuje bolest, zabraňuje vzniku kontrakcí, usnadňuje provádění hygienických postupů a zlepšuje kvalitu života pacienta. Funkční efekt je nepochybně hlavním cílem léčby, jehož dosažení však nelze očekávat v případech s omezenými nebo nepřítomnými aktivními pohyby v kloubu..
Mezi faktory ovlivňující účinnost léčby spasticity s BT-A se dále rozlišuje kombinace injekcí s fyzioterapií a dalšími rehabilitačními technikami. Kombinované použití různých typů léčby v počátečním stadiu zotavení (méně než 12 měsíců po mrtvici) může zlepšit dlouhodobou mobilitu pacientů. Řada studií prokázala možnost zvýšení účinnosti léčby spasticity pomocí elektrostimulace..
Mnoho studií naznačuje pozitivní účinky injekcí BT-A z hlediska zvyšování rozsahu pohybu, snižování svalového tonusu nebo zlepšení chůze u pacientů s mozkovou obrnou. Charakteristiky používání BT-A v pediatrické praxi zahrnují zavedení toxinu do rostoucího svalu a výpočet požadované dávky s přihlédnutím k hmotnosti pacienta. Výsledky od firmy Eames N.W.A. dovolte nám mluvit o možnosti použití BT-A ke zvýšení délky gastrocnemia svalu u dětí, které mohou chodit nezávisle na mozkové obrně.
Retrospektivní multicentrická studie s největším počtem pozorování (758 pacientů) provedla Bakheit A.M.O., který uvedl, že dosáhl dobrého klinického účinku při mozkové obrně s průměrnou dobou trvání 19 týdnů u 82% dávek BT-A. MacLean J.G. et al. považuje terapii BT-A za integrální součást dlouhodobé léčby mozkové obrny a doporučuje použití stimulace nervů během injekce.
Způsoby zvyšování účinnosti BT-A v mozkové obrně zahrnují správný výběr pacientů, správný výběr cílových svalů, povinnou kombinaci s fyzioterapií a dalšími metodami rehabilitačních programů.
Odolnost vůči léčbě BT-A
Většina pacientů s dystonií a spasticitou potřebuje mnoho let injekce BT-A. V některých případech může být citlivost na léčbu chyběna již při první injekci léku. Tato situace se nazývá primární odpor. V retrospektivní multicentrické studii s velkým počtem pozorování (758 pacientů) nebyl zaznamenán žádný klinický účinek u 3% případů mozkové obrny. Příčiny primární rezistence na BT-A podle Poewe W. jsou pravděpodobně heterogenní a zahrnují nesprávnou identifikaci svalů pro injekci, selhání při identifikaci hlubokých svalů, nedostatečné dávkování a možnost mít nízké titry neutralizačních protilátek..
V některých případech, s dobrým počátečním účinkem, vzniká tolerance k léčbě nazývaná sekundární rezistence. Ve většině případů není BSP ani GFS rezistence pozorována ani po 4 nebo 5 letech nepřetržitého užívání BT-A, zatímco až 15% pacientů s CDD ztratí citlivost na léčbu po první a následné injekci BT-A.
Sekundární rezistence může být způsobena tvorbou protilátek proti toxinu. U pacientů, kteří dostávají vyšší individuální dávky nebo časté podávání injekcí, se předpokládá vyšší riziko vzniku protilátek. Proto by měla být nejméně účinná dávka BT-A podána a co nejméně. Doporučený interval mezi injekcemi je nejméně 12 týdnů. U mladších pacientů se předpokládá, že mají vyšší riziko protilátek..
Jaká je taktika řízení pacientů s pozitivními testy na neutralizaci protilátek? Přítomnost protilátek není pro pacienta věta, zbavená naděje na možnost účinné léčby. Tito pacienti mají šanci úspěšné léčby injekcí toxinu sérotypu B. Kromě toho titr protilátek také prochází vývojem. Po ukončení léčby přípravkem BT-A se u většiny pacientů titry protilátek proti bullottoxinu typu A snižují, což jim dává příležitost znovu použít přípravky BT-A.
V případech s negativními testy na přítomnost protilátek jsou možné jiné příčiny sekundární rezistence, mezi které podle Gelba D.J. et al., hlavní je možná změna dystonického svalového vzoru krku v CD. Tuto změnu lze překonat pomocí injekcí řízených EMG..
Výsledky četných studií naznačují, že injekce přípravků BT-A jsou léčbou s vysokým terapeutickým potenciálem. Místní aplikace BT-A zřetelně oslabuje dystonické a netuněčné hyperkinezie, snižuje závažnost spasticity, čímž zlepšuje kvalitu života pacientů a jejich funkční schopnosti. Léčba BT-A je pacientů dobře snášena a je charakterizována příznivým bezpečnostním profilem..
Na základě .pharmateca.ru