Andrej Korolev, neurolog, nám říká o botulotoxické léčbě spastické parézy po mrtvici..
Spastická paréza
Spastická paréza, která vznikla po mozkové mrtvici, zpravidla přetrvává po celý život pacienta. Současně se vyvíjejí sekundární změny svalů, šlach a kloubů. V tomto ohledu je relevantní vývoj přístupů k léčení spasticity svalů, včetně použití injekcí botulotoxinu..
Andrei Anatolyevich Korolev, neurolog, doktor lékařských věd, člen Asociace neurologů Petrohradu, meziregionální veřejná organizace botuloturistů
Spastický svalový hyperton je charakterizován výskytem zvyšujícího se odporu při prvních rychlých pasivních pohybech a následným náhlým poklesem - fenomén "skládacího nože" podle Sherringtona. V současné době se spasticita chápe jako motorické poškození, které je součástí syndromu horních motorických neuronů, charakterizované rychlostí závislým zvýšením svalového tonusu a doprovázené zvýšením reflexů šlach v důsledku hyperreaktivity.
Jakmile se rozvinou, spastická paréza zpravidla přetrvává po celý život pacienta. Navíc, pokud spasticita přetrvává po dlouhou dobu, vzniknou sekundární změny ve svalech, šlachách a kloubech (fibróza, atrofie, kontraktura). Léčba spastické parézy je téměř nemožným úkolem. V tomto ohledu je tak důležitý vývoj přístupů k léčbě svalové spasticity, založený na studiu mechanismů jeho vývoje..
Pro korekci svalového hypertonu se často používají různé metody fyzioterapie, fyzioterapie, reflexologie, stejně jako farmakologická léčba ve formě určení svalových relaxancií.
Přípravky botulinového neurotoxinu typu A jako účinná metoda pro léčbu statické stavy po mrtvici.
V posledních letech byly v léčbě spasticity botulotoxinu typu A použity přípravky botulotoxinu typu A. Tato metoda léčby byla navržena pro praktické lékaře poměrně nedávno, přestože první vědecká zpráva o použití blokády botulotoxinu se objevila v tisku před více než 20 lety.
V porovnání se stávajícími metodami léčby svalového hypertonu má místní podávání botulotoxinu řadu nesporných výhod. Za prvé, léčba je dobře tolerována a není spojena s rizikem závažných komplikací. Za druhé, je možné zvolit jednu nebo několik svalů pro injekci a vybrat dávku léčiva, která poskytuje požadovaný stupeň uvolnění..
Mechanismus účinku botulotoxinu
Botulismus je známý jako závažné infekční onemocnění, které se projevuje paralýzou periferních svalů a autonomními poruchami způsobenými porušením periferní cholinergní mediace způsobené botulotoxickým neurotoxinem. V současnosti je známo 8 sérologických podtypů botulotoxinu: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Botulismus u lidí může být způsoben sérotypy A, B, E, F, G, ale typ A je nejúčinnější..
Jak v přirozeném stavu, tak i ve formě léků je botulotoxin směs různých proteinů. Jejich hlavními složkami jsou neurotoxinové a netoxické proteiny. Neurotoxin se skládá ze dvou polypeptidových řetězců (lehký - s hmotností 50 kDa a těžký - s hmotností 100 kDa), spojených jednou disulfidovou skupinou a jedním zinkovým atomem. Taková struktura molekuly neurotoxinu způsobuje labilitu její konformace a nestability působením mechanických, fyzikálních a chemických faktorů vedoucích ke ztrátě biologické aktivity. Ve své dávkové formě jsou neurotoxinové řetězce obklopeny a stabilizovány velkými peptidovými molekulami hemaglutininů a netoxickými non-hemaglutininovými proteiny. Velká molekulová hmotnost netoxické části komplexu (730 kDa) narušuje jak rozdělení neurotoxinu, tak jeho rychlou difuzi do okolních tkání, čímž se zajistí lokalizace účinku. Nicméně přítomnost proteinových molekul je faktorem přispívajícím k tvorbě neutralizačních protilátek k celému komplexu neurotoxin-hemaglutinin, který může být příčinou sekundární necitlivosti pacientů na opakované injekce léku..
Aminokyselinové složení neurotoxinu typu A je dešifrováno, v lehkém řetězci je obsaženo 448 aminokyselin, 848 v těžkém řetězci. Jiné sérotypy botulotoxinu se liší v počtu a sekvenci aminokyselin, zejména v lehkém řetězci.
Hlavním mechanismem účinku všech druhů botulotoxinů je presynaptická blokáda uvolňování acetylcholinu z nervového konce periferní cholinergní synapsy..
Přenos nervového impulsu do cholinergní synapsie nastává v několika fázích. V presynaptickém nervovém terminálu se acetylcholin kontinuálně syntetizuje a hromadí ve formě vezikul, které jsou transportovány na presynaptickou membránu tak, že mediátorová molekula může dosáhnout synaptické štěrbiny a komunikovat se specifickými postsynaptickými membránovými cholinergními receptory. V tomto místě postsynaptické membrány dochází k membránovému potenciálu a dochází ke kontrakci svalových vláken. Avšak proces transportu acetylcholinových vezikulů do presynaptické membrány se nevyskytuje spontánně, ale je aktivní s použitím komplexu specifických transportních proteinů, z nichž hlavní jsou SNAP-25, syntaxin a synaptobrevin.
Jedná se o transportní proteiny, které jsou cílem botulinových neurotoxinů. Když botulotoxin vstupuje do svalu nebo do jiného cílového orgánu (s průtokem krve během botulismu nebo při terapeutickém podání injekčně), molekuly komplexu toxinu dosáhnou nervových konců axonů, připojí se k nim a pak se neurotoxinová část vloží do cytosolu nervového terminálu, kde se rozpadne na krátkou a dlouhý řetězec. Krátký řetězec (který je zinkem závislou proteázou) rozděluje transportní protein nevratně a specificky, čímž znemožňuje vstup acetylcholinu do synaptické štěrbiny a svalové kontrakce.
Účinky injekce botulotoxinu a metody jejich prodloužení
Při intramuskulárním podání botulotoxinu se objevily dva účinky: přímá inhibice alfa-motoneuronů na úrovni neuromuskulární synapsie a inhibice cholinergní synapsie gama-motoneuronu na intrafusálním vlákně. Snížení aktivity gama vede k uvolnění intrafuzních vláken svalového vřetena a snižuje aktivitu 1a-aferentů. To vede k poklesu aktivity obou svalových receptorů protažení a eferentní aktivity alfa a gama motoneuronů. Klinicky se to projevuje výrazným uvolněním vstřikovaných svalů a výrazným snížením bolesti v nich..
Při podávání lokálně v terapeutických dávkách botulotoxin neprostupuje hematoencefalickou bariérou a nezpůsobuje významné systémové účinky. Procesy presynaptického štěpení transportních bílkovin botulinovým toxinem jsou nevratné a trvají v průměru 30-60 minut, takže specifický botulinový antitoxin je účinný jen půl hodiny po přijetí toxinu cílovými orgány. Navzdory skutečnosti, že se buněčné účinky vyvíjejí velmi rychle a nevratně, se klinický svalový relaxační účinek léčiva po injekci začíná projevovat po několika dnech. Existují však pozorování jak okamžitého nástupu účinku, tak zpoždění po dobu 3-4 týdnů..
1-2 měsíce po injekci začíná proces růstu nových nervových terminálů z axonů, kde byl předtím zablokován transport acetylcholinu, s tvorbou nových funkčně aktivních neuromuskulárních synapsí (klíčení), což nakonec vede k obnově svalových kontrakcí po 3-6 měsících po injekci, ale někdy doba trvání účinku trvá až 1 rok nebo více.
Histologické studie prokázaly, že i po 30 opakovaných injekcích do stejného svalu nedochází k nezvratné deinzervaci a atrofii..
Je nesmírně důležité vyvinout způsoby, jak zvýšit a prodloužit účinek injekce, protože časté opakované injekce mohou vést k tvorbě protilátek a také významně zvýšit náklady na léčbu. Bylo zjištěno, že se objevují perzistentnější a plnější účinky toxinu s maximální svalovou kontrakcí s dostatečnou intracelulární koncentrací iontů vápníku (případně draslíku) při vystavení nízkým teplotám. Proto během přípravy na terapeutickou injekci po dobu 2 týdnů se doporučuje pacientovi, aby užíval vitamíny D s obsahem vápníku a draslíku, bezprostředně před podáním injekce a ihned po ní - k ochlazení oblasti injekce a intenzivnímu namáhání injekčních svalů po dobu 15-30 minut po postupu.
Velikost oblasti deinnervation způsobené vstřikováním toxinu závisí na dávce toxinu a objemu vstřikovaného roztoku. Nejlepších výsledků se dosáhne s rovnoměrným rozdělením léku do několika bodů podél jednoho svalu. Kromě toho dochází k úplnější blokaci nervových konců při injekci toxinu blízko koncových motorových destiček periferního nervu.
V současné době se objevují důkazy o tom, že účinky botulotoxinu jsou mnohem složitější a širší než dočasný lokální blok vedení v terminálech alfa-motoneuronů. Zdá se, že existuje blokáda jak intrafusálních, tak extrafuzních vláken, což může vysvětlit širší rozsah působení toxinů na terminálu citlivých vláken různého způsobu. Zejména to může vysvětlit rychlý analgetický účinek injekce botulotoxinu. Vzhledem k deafferentačnímu mechanismu svalových vřetenových receptorů a jiných typů citlivých systémů může mít botulotoxin nepřímé účinky na nadměrné části centrálního nervového systému. Studie potenciálu motoru odhalila pokles latentních periody jeho složek, pokles aktivace parietální kůry a kaluální přídavné oblasti motoru v průběhu pozitronové emisní tomografie, změna vzájemné inhibice na úrovni míchy u pacientů s spastickou parézou po mrtvici..
Způsob podávání přípravků botulotoxinu
Je třeba se vyvarovat podávání více než 300-400 IU v jednom injekčním podání. Dosud nebyly při použití v doporučených dávkách zjištěny žádné závažné vedlejší účinky přípravků botulotoxinu. Může dojít k nadměrné svalové slabosti, ale v průběhu času se obnoví svalová síla. Může také existovat sekundární rezistence vůči lékům, jejichž prevenci je doporučeno užívat interval mezi injekcemi nejméně 12 týdnů. Nebyl také žádný interakční účinek botulotoxinu a centrálně působících svalových relaxancií..
Doposud je rozšířené užívání botulotoxinové terapie pro spasticitu po mozkové příhodě z velké části omezeno na vysokou cenu léčiva. Nicméně studie provedená v Německu na studium účinnosti tří možností léčby spasticity po mrtvici: fyzioterapie, botulotoxicoterapie + fyzioterapie, baclofen + fyzioterapie ukázala, že snížení spasticity kombinací botulotoxinu a fyzioterapie bylo třikrát významnější než při použití baklofenu a fyzioterapie a deset vícekrát než při použití jediné fyzioterapie. Hodnocení nákladů / účinnosti léčby spasticity po mozkové příhodě bylo nižší při použití botulotoxinu a fyzioterapie než u jiných způsobů léčby.
Pro rozumnější předpis léku doporučuje O'Brien S. (Muscle and Nerve, 1997) dodržování následujícího algoritmu pro předepisování přípravků botulotoxinu pro spasticitu po mrtvici (obrázek níže).
V tomto algoritmu C. O'Brien nedoporučuje botulotoxinovou terapii s pevnými kontrakcemi v kloubech. V situaci pevné kontraktury způsobené zkrácením šlach nebo dystrofickými změnami v samotném kloubu zavádění botulotoxinu uvolňuje spastické svalstvo, ale objem pohybu v kloubu se nezvyšuje a motorové funkce zůstávají stejné. Nicméně podle E. D. Belousovy (Neurological Journal, 2001) je vzhledem k přítomnosti funkčně nevýhodné kontraktury (ruka, equinovarusová deformita chodidla), která nezajišťuje fungování končetiny, vyjádřená bolestivým syndromem, zavedení botulotoxinu do spastických svalů.
V současné době je podle doporučení Brina M.F. a Spasticity Study Group (tabulka níže) stanoven výpočet dávky přípravku botulotoxinu typu A, jakož i body jeho zavedení do cílových svalů pro různé projevy spasticity po mrtvici..
Podle těchto doporučení se minimální dávka neurotoxinu podává s mírným stupněm spasticity, maximální dávkou - s výrazným spasticitou a velkými svalovými rozměry. Celková dávka léku by neměla přesáhnout 400 U.
U všech pacientů s poruchami spastické pohyblivosti po mrtvici je v důsledku zvýšeného flexoru tónu zápěstí a prstů doporučeno, aby byl botulotoxin zaveden do následujících svalů: radiální flexor zápěstí o 20-40 U, ulnar flexor zápěstí o 20-40 U, povrchový flexor prstů o 20-40 U, 40 U, hluboký ohyb prstů o 30-60 U. Celková dávka léku je 75-150 U. Injekce všech těchto svalů (při 1-2 bodech) se provádí injekční jehlou ve směru příčné k předloktí s postupným zaváděním léku do každého svalu. U zbývajících cílových svalů horní končetiny závisí zavedení botulotoxinu na klinickém vzorku..
V dolní končetině, kvůli nárůstu svalového tonusu v skupině posteriorních svalových svalů, se ukázalo, která z posteriorních skupin svalových svalů (gastrocnemius nebo soleus) hraje hlavní roli v spasticitě. Pokud je stanoven vysoký tón v hlezenním kloubu (s dorzální flexí nohy) při prodloužení kolenního kloubu, ale výrazně oslabuje během ohybu, to signalizuje vedoucí úlohu gastrocnemia svalu v spasticitě, protože kolenní sval, který se účastní jak flexe kolena, hraje vedoucí úlohu a v plantární flexi kotníku. V těchto případech se ve čtyřech bodech gastrocnemia svalu podává 100-150 U botulotoxinu (v každém bodě 25-35 U). V případech, kdy je spasticita stejným způsobem způsobena oběma gastrocnemius a soleus, je dávka 50-100 IU ve dvou bodech (25-50 IU) injekčně podána do svalu soleusu. Výběr zbývajících svalů nohou-cíl závisí také na klinickém vzorku [34].
Maximální účinek po botulotoxické léčbě je pozorován v průměru 2-3 týdny po injekci. Opakované zvýšení svalové spasticity nastává zpravidla 4-6 měsíců po zavedení botulotoxinu, což vyžaduje opakování postupu.
Závěrem je třeba poznamenat, že ve všech případech po fyzické terapii je nutná aktivní fyzioterapie a fyzická rehabilitace. Botulinová terapie nenahrazuje fyzioterapii a fyzioterapii, která je základem rehabilitačního programu pro pacienty s mrtvici, ale představuje pouze nedílnou součást komplexní rehabilitační léčby zaměřené na zlepšení motorické funkce..
Významný počet otázek týkajících se použití botulotoxinu pro spasticitu vyžaduje další studium. Za prvé, je bezpečné a efektivní používat velké dávky botulotoxinu, což je často nutné pro těžkou spasticitu v mnoha svalech u pacientů po mrtvici? Za druhé, v jakých termínech od okamžiku mrtvice by měla být léčba botulotoxinem provedena? Za třetí, jaké jsou optimální dávky a body podávání léků různým svalům? Za čtvrté, jaká kombinace léčebné rehabilitace a botulotoxicity je optimální v různých obdobích onemocnění?
Problém rehabilitační léčby hypertenze spastického svalstva po mrtvici za použití botulotoxinu po mnoho let zaujímá jedno z důležitých míst v praktické neurologii a neurorehabilitaci a vyžaduje další studium..
Na materiálech lvrach.ru